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L’intelligence artificielle contre les infections bactériennes : le cas de bactériophages

« If we fail to act, we are looking at an almost unthinkable scenario where antibiotics no longer work and we are cast back into the dark ages of medicine »

David Cameron, former UK Prime Minister

Des centaines de millions de vies sont en jeu. En effet, l’OMS a fait de l’antibiorésistance sa priorité numéro une à l’échelle globale en démontrant notamment que la résistance aux antibiotiques pourra entrainer plus de 100 millions de morts par an d’ici 2050 et qu’elle cause déjà actuellement environ 700 000 morts par an, dont 33 000 en Europe. Parmi les différentes stratégies thérapeutiques pouvant être mises en place, il y a celle de l’utilisation des bactériophages, approche alternative ancienne et délaissée à laquelle l’Intelligence Artificielle pourrait bien donner un coup de jeune. Explications.

Les stratégies pouvant être mises en place pour lutter contre l’antibiorésistance

Les actions et recommandations de santé publique visant globalement à réduire l’utilisation des antibiotiques, nombreuses et indispensables, constituent le premier pilier de lutte contre l’antibiorésistance. Par exemple :

  • La poursuite des campagnes de communication visant à lutter contre la prescription et la consommation excessives d’antibiotiques (qui, en France, ne connaît pas le slogan : « Les antibiotiques, ce n’est pas automatique ! » ?)
  • L’amélioration des conditions sanitaires afin de réduire la transmission des infections et par conséquent les besoins en utilisation des antibiotiques. Cette mesure concerne de très nombreux pays en voie de développement dont les approvisionnements défaillants en eau potable provoquent, notamment, de nombreuses diarrhées infantiles.
  • La réduction de l’utilisation d’antibiotiques dans l’élevage, en interdisant l’ajout de certaines molécules antibiotiques dans l’alimentation des animaux destinés à l’alimentation humaine.
  • La réduction de la pollution environnementale avec des molécules antibiotiques, en travaillant notamment à l’établissement de standards anti-pollution plus contraignants pour les sites fabricants de l’industrie pharmaceutique.
  • L’amélioration et la mise en place de structures globales de surveillance de la consommation humaine et animale d’antibiotiques et de l’apparition de souches bactériennes multi-résistantes.
  • La mise en œuvre plus fréquente de tests diagnostiques afin de limiter l’usage d’antibiotiques et de sélectionner de manière plus précise quelle molécule est nécessaire.
  • L’utilisation plus massive de la vaccination

Le deuxième pilier de la lutte est constitué par des stratégies thérapeutiques novatrices destinées à combattre les souches bactériennes multirésistantes face auxquelles les antibiotiques conventionnels sont impuissants. Nous pouvons notamment citer :

  • La phagothérapie : c’est-à-dire l’utilisation de bactériophages, virus prédateurs naturels des bactéries. Les phages peuvent être utilisés dans les cas thérapeutiques où ils peuvent être directement mis au contact des bactéries (plaies infectées, grands brulés, etc) mais pas dans les cas où ils devraient être injectés dans l’organisme, car ils seraient alors détruits par le système immunitaire du patient.
  • L’utilisation d’enzybiotiques: des enzymes, principalement issues des bactériophages à l’instar de la lysine, pouvant être utilisées afin de détruire des bactéries. A l’heure où nous écrivons ces lignes, cette approche est toujours à un stade expérimental.
  • L’immunothérapie avec notamment l’utilisation d’anticorps : De nombreux anticorps monoclonaux anti-infectieux – ciblant spécifiquement un antigène viral ou bactérien – sont en développement. Le palivizumab dirigé contre la protéine F du virus respiratoire syncytial a, quant à lui, été approuvé par la FDA dès 1998. La piste de l’utilisation synergique d’anticorps anti-infectieux et de molécules antibiotiques est également à l’étude.

Chacune des stratégies – thérapeutique ou de santé publique – proposées peut être mise en application et voir son effet décuplé à l’aide de la technologie. L’une des utilisations les plus originales de l’Intelligence Artificielle concerne l’automatisation du design de nouveaux bactériophages.

Présentation des bactériophages

Les bactériophages sont des virus à capside n’infectant que des bactéries. Ils sont naturellement répandus dans tous les espaces de la biosphère et leur matériel génétique peut être de l’ADN, dans la très grande majorité des cas, ou de l’ARN. Leur découverte n’est pas récente et leur utilisation thérapeutique a déjà un long historique, en effet, dès les années 1920 ils commencent à être utilisé en médecine humaine et animale. Leur usage a été progressivement abandonné dans les pays occidentaux, principalement en raison de la facilité d’utilisation des antibiotiques et du fait que les essais cliniques menés sur les phages ont été relativement peu nombreux, leur utilisation étant essentiellement basée sur l’empirisme. Dans d’autres pays du monde, à l’instar de la Russie et des anciens pays de l’URSS, la culture de l’utilisation des phages dans la santé humaine et animale est restée très forte : ils sont souvent disponibles sans ordonnance et utilisés en première intention.

Le mécanisme de destruction des bactéries par les bactériophages lytiques

Il existe deux types principaux de bactériophages :

  • D’une part les phages lytiques, qui sont les seuls utilisés en thérapeutique et ceux sur lesquels nous nous concentrerons dans la suite de cet article, qui détruisent la bactérie en détournant la machinerie bactérienne à leur profit afin de se multiplier.
  • D’autre part, les phages tempérés, qui ne sont pas utilisés en thérapeutique mais utiles expérimentalement car ils permettent d’ajouter des éléments génomiques à la bactérie, lui permettant potentiellement de moduler sa virulence. Le cycle du phage est nommé lysogénique.

Le schéma ci-dessous présente le cycle de vie d’un phage lytique :

Ainsi, et c’est ce qui fait toute la puissance des phages lytiques, ils sont dans une relation « hôte-parasite » avec les bactéries, ils ont besoin de les infecter et de les détruire pour se multiplier. L’évolution des bactéries va sélectionner principalement des souches résistantes, comme dans le cas de la résistance aux antibiotiques, cependant, à la différence des antibiotiques qui n’évoluent pas – ou plutôt qui évoluent lentement, au rythme des découvertes scientifiques de l’espèce humaine, les phages pourront également s’adapter afin de survivre et de continuer à infecter les bactéries, il s’agit d’une sorte de course à l’évolution entre les bactéries et les phages.

L’utilisation possible de l’Intelligence Artificielle

L’une des particularités des phages est, qu’à l’inverse de certains antibiotiques à large spectre, ils sont la plupart du temps très spécifiques à une souche bactérienne. Ainsi, lorsque l’on souhaite créer ou trouver des phages appropriés au traitement du patient, il faut suivre un processus complexe et souvent relativement long, alors même qu’une course contre la montre est parfois engagée pour la survie du patient : il faut identifier les bactéries, ce qui suppose de cultiver des prélèvements réalisés chez le patient, de caractériser le génome bactérien puis de déterminer quel phage sera le plus à même de combattre l’infection. Cette étape était, jusqu’à peu, un processus itératif de tests in-vivo, très gourmand en temps, or, comme le souligne Greg Merril, le CEO de la start-up Adaptive Phage Therapeutics, développant un algorithme de sélection des phages à partir des génomes bactériens : « Quand un patient est sévèrement touché par une infection, chaque minute est importante ».

En effet, pour rendre la phagothérapeutique applicable à très large échelle, il est nécessaire de pouvoir déterminer rapidement et à coût moindre quel phage sera le plus efficace. C’est ce que permet déjà et permettra de plus en plus l’alliance de deux technologies : le séquençage à haute fréquence et le machine learning. Ce dernier permettant de traiter les masses de données générées par le séquençage génétique (génome du bactériophage ou de la souche bactérienne) et de détecter des patterns par rapport à une base de données expérimentales lui indiquant qu’un Phage au génome X a été efficace contre une bactérie au génome Y.  L’algorithme est alors en mesure de déterminer les chances de réussite de toute une bibliothèque de phages sur une bactérie donnée et de déterminer quel sera le meilleur sans réaliser de longs tests itératifs. Comme chaque domaine basé sur le « test-and-learn », le choix des phages peut ainsi être automatisé.

Outre la détermination du meilleur hôte pour un bactériophage donné (et réciproquement) discutée ci-dessous, les principaux cas d’usage décrits de l’intelligence artificielle dans l’utilisation des phages sont :

  • La classification des bactériophages : L’organisme en charge de la classification est l’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Plus de 5000 bactériophages différents sont décrits et la famille principale est celle des Caudovirales. Les approches traditionnelles de classification des bactériophages reposent sur la morphologie de la protéine virion qui sert à injecter le matériel génétique dans la bactérie cible. Ces approches sont basées essentiellement sur des techniques de microscopie électronique. Une littérature scientifique de plus en plus fournie permet de considérer le Machine Learning comme une alternative pertinente permettant une classification des bactériophages plus fonctionnelle.
  • La prédiction des fonctionnalités des protéines du bactériophages : Le Machine Learning peut notamment être utile pour élucider les mécanismes précis de la PVP (Phage Virion Protein), impliquée, comme mentionné plus haut, dans l’injection de matériel génétique dans la bactérie.
  • La détermination du cycle de vie des bactériophages : Ainsi que nous l’avons vu plus haut dans cet article, il existe deux catégories de phages : lytiques ou tempérés. Traditionnellement, la détermination de l’appartenance d’un phage à l’une de ces deux familles était déterminée par une culture et des tests in-vitro. La tâche est plus ardue que l’on pourrait le penser car sous certaines conditions de stress et en présence de certains hôtes, les phages tempérés ont la capacité, pour survivre d’effectuer des cycles lytiques. A l’heure actuelle, les algorithmes de PhageAI sont en mesure de déterminer à 99% dans quelle catégorie se situe le phage.

Il est également possible, et c’est ce qu’illustre le schéma ci-dessous, pour des bactéries rares et particulièrement résistantes de combiner les techniques vues précédemment aux techniques de biologie synthétique et de bio-engineering afin de créer rapidement des phages « sur-mesure ». Dans ce cas d’usage tout particulièrement, l’Intelligence Artificielle offre à observer tout son potentiel dans le développement d’une médecine ultra-personnalisée.

***

En dépit de son utilité, la phagothérapie est, dans de nombreux pays occidentaux encore compliquée à mettre en place réglementairement. En France, cette thérapeutique est possible dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative aux conditions que le pronostic vital du patient soit engagé ou que son pronostic fonctionnel soit menacé, que le patient soit dans une impasse thérapeutique et qu’il soit l’objet d’une infection mono-microbienne. L’utilisation de la thérapeutique doit par ailleurs être validée par un Comité Scientifique Spécialisé Temporaire Phagothérapie de l’ANSM et un phagogramme – test in vitro permettant d’étudier la sensibilité d’une souche bactérienne aux bactériophages, à la manière des antibiogrammes – présenté avant la mise sous traitement. Devant ces difficultés multiples, de nombreuses associations de patients se mobilisent afin de militer pour un accès simplifié à la phagothérapie. Avec l’aide de l’Intelligence Artificielle, de plus en plus de phagothérapeutiques pourront être développées, comme l’a illustré cet article et devant l’urgence et l’ampleur de la problématique de l’antibiorésistance, il est indispensable de préparer dès à présent le cadre réglementaire dans lequel les patients pourront accéder aux différents traitements alternatifs, dont les bactériophages. Le combat n’est pas encore perdu et l’Intelligence Artificielle sera pour nous un allié déterminant.

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Vers des essais cliniques virtuels ?

Les essais cliniques font partie des étapes les plus critiques et les plus coûteuses dans le développement du médicament. Ils sont fortement régulés par les différentes agences de santé internationales, et pour cause, la molécule ou la nouvelle procédure médicale testées peuvent potentiellement nuire aux patients.  À ce jour, ce sont les essais cliniques randomisés qui ont le plus de valeur aux yeux des autorités de santé. Toutefois, même si les études sont construites afin de générer un maximum de données tout en limitant les biais et en respectant au mieux la sécurité du patient, elles sont limitées en termes de paramètres testés. Par exemple, certaines molécules sont destinées à traiter des pathologies touchant de petits nombres de patients, il est alors très compliqué et couteux pour les promoteurs des études cliniques de recruter suffisamment de patients et la puissance statistique générée est parfois trop faible pour être interprétée avec confiance.

Est-ce qu’un modèle mathématique, informatique, de patient pourrait totalement remplacer, ou du moins suppléer les données générées par l’Humain dans un essai clinique ?

Ce court article va essayer de développer le concept d’essais cliniques in silico au travers de quelques notions et exemples de la littérature scientifique. Nous espérons qu’il pourra vous en apprendre davantage sur ce domaine passionnant. 

Les essais cliniques in silico passent par des patients virtuels, c’est-à-dire des modèles mathématiques générés par un algorithme, mimant notre physiologie et capables de reproduire par exemple la pharmacocinétique d’un médicament X 1 ou encore leur toxicité associée 2. Ils possèdent de nombreux avantages, tels que générer plus de confiance dans la molécule testée avant toutes expériences animales et/ou sur l’être humain, ou encore augmenter la puissance statistique d’essais réalisés sur des petites populations ; comme lorsqu’une molécule est testée dans des maladies orphelines. À terme, cette technologie permettra de suivre la règle des 3 Rs vivant à limiter l’utilisation d’animaux de laboratoire : Remplacer, Réduire, Raffiner.

Dans cette optique, Sarrami-Foroushan et al. 1 ont modélisé l’effet thérapeutique d’une pose d’endoprothèse dans le traitement d’anévrismes intracrâniens. La première étape du projet était de vérifier s’il était d’abord possible de répliquer les données des études déjà existantes, et dans un second temps, d’explorer certaines situations qui auraient requis un ensemble de patients plus compliqué à regrouper.

En se basant sur des anatomies de carotides “virtuelles” (mais modélisées depuis de vrais patients), les chercheurs ont pu appliquer un ensemble de modèles afin de reproduire les différents mécanismes physiques (dynamique des fluides pour le sang par exemple) impliqués dans l’évolution de l’anévrisme, et d’observer l’effet de la prothèse sur le vaisseau malade (ici, son occlusion). Le but était également de générer un modèle capable de comparer l’effet de la prothèse chez un patient normotensif et chez un patient hypertensif.

Le score prédit était comparable aux résultats déjà publiés dans la littérature, et a permis d’explorer de nouveaux scénarios où, par exemple, l’anévrisme a une morphologie plus complexe et où certains patients sont plus difficiles à recruter.

Cet exemple illustre bien la force que la technologie de l’in silico représentera dans les décennies à venir. Les différentes autorités de santé, telle que la FDA 2, accordent de plus en plus d’importances à ces prédictions, car elles réduisent le coût et la durée des essais cliniques.

Un autre cas d’étude est celui développé par Gutiérrez-Casares et al. 3 dans le traitement de l’ADHD, par deux petites molécules différentes, le lisdexamfetamine et le methylphenidate. 

L’équipe a d’abord dû caractériser la pathologie et les médicaments testés au niveau moléculaire : dans l’ADHD, l’expression de certaines protéines est altérée et les deux molécules agissent différemment. La sensibilité et l’efficacité peuvent donc être différentes chez un patient selon la molécule étudiée. L’activité de ces protéines a ensuite était corrélée en critères d’efficacité clinique.

Ils ont généré une population virtuelle, démographiquement similaire aux populations observées dans la pathologie, décrivant des profils protéiques différentes selon le statut “sain” ou “malade” du patient. 

Enfin, l’équipe s’est basée sur cette population virtuelle pour générer leurs profils pharmacocinétiques et simuler la concentration qu’aurait le médicament dans leur organisme.

En se basant sur leurs profils protéiques et en croisant les données d’efficacité générées, les chercheurs ont pu retrouver les protéines clés dans le mécanisme d’action des deux médicaments. Ce ne sont pas seulement des données d’efficacité et de sureté qui peuvent être générées via les essais in silico, mais également des données fondamentales au mode d’action du médicament qui peuvent être inférées. 

Il est encore très compliqué, à ce jour, d’adopter une démarche holistique quant à la simulation de la physiologie humaine. L’article de Gutiérrez-Casares et al. le met en exergue, la fiabilité des modèles se limite à ce que l’on connait déjà.  La notion de jumeau numérique est applicable à de nombreux domaines 4, mais ne le sera peut-être jamais tout à fait en Santé. Toutefois, grâce à la puissance de calcul informatique sans cesse croissante et à l’évolution des bases de données cliniques, les modèles se rapprocheront de plus en plus de résultats vraisemblables. Alors qu’une phase 3 requiert bien souvent un grand nombre de patients à l’heure actuelle, les essais in silico pourront-ils réduire ce nombre et accélérer l’autorisation des nouveaux médicaments sur le marché ?

Du côté public, des initiatives telles que le VPH Institute 5 et Avicenna Alliance 6 promeuvent l’utilisation du in silico et contiennent de multiples ressources accessibles à tous afin de démocratiser la technologie.

Du côté privé, il existe des entreprises telles que InSilicoTrials 7, Novadiscovery 8 ou encore l’outil InClinico de l’entreprise InSilico 9 qui proposent des plateformes accessibles aux différents acteurs de l’industrie de la Santé, afin de leur procurer des outils “prêts-à-l’emploi” pour initier leurs propres simulations. 

Est-il possible d’imaginer un futur où ces outils permettront aux petites et moyennes biotechs d’accéder plus facilement aux essais cliniques de phase 3 sans les moyens financiers d’une grande entreprise pharmaceutique  ? L’écosystème des industries de la Santé serait alors plus favorables aux idées innovantes et “risquées”, et non plus seulement aux acteurs historiques, capables d’encaisser le lourd échec d’une phase 3.

Pour aller plus loin :

  1. Sarrami-Foroushani, A. et al. In-silico trial of intracranial flow diverters replicates and expands insights from conventional clinical trials. Nat. Commun. 12, 3861 (2021).
  2. AltaThera Pharmaceuticals Announces FDA Approval for New Indications of Sotalol IV: A New and Faster Way to Initiate Sotalol Therapy for Atrial Fibrillation (AFib) Patients. 
  3. Gutiérrez-Casares, J. R. et al. Methods to Develop an in silico Clinical Trial: Computational Head-to-Head Comparison of Lisdexamfetamine and Methylphenidate. Front. Psychiatry 12, 1902 (2021).
  4. Marr, B. 7 Amazing Examples of Digital Twin Technology In Practice. Forbes 
  5. VPH Institute | Virtual Physiological Human – International non-profit organisation.
  6. AVICENNA ALLIANCE. 
  7. InSilicoTrials – Modeling and simulation in drug development.
  8. Novadiscovery 
  9. InClinico | Insilico Medicine. 
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Redessiner le partage des données de vie réelle avec la Blockchain

« [La blockchain] est une technologie compliquée et dont les acteurs de santé n’ont pas forcément compris tout le potentiel. Nous voulons justement démontrer […] que la blockchain fonctionne quand on travaille sur les usages ! » Nesrine Benyahia, Directrice Générale de DrData

***

L’accès aux données de santé de vie réelle devient un enjeu de plus en plus important pour les entreprises pharmaceutiques, une acquisition facilitée de ces données pourrait accélérer et rendre moins couteux le développement de nouveaux médicaments. Après avoir explicité les pratiques d’acquisition de données dans l’industrie pharmaceutique, et les initiatives actuelles visant à les faciliter, cet article s’intéressera dans un second temps aux projets d’utilisation de la Blockchain dans les échanges, la monétisation et la sécurisation de ces si précieuses données.

Utilisation des données de vie réelle par l’Industrie Pharmaceutique, où en est-on ?

Selon la définition communément admise, les données de vie réelle sont des données qui ne sont pas collectées dans un cadre expérimental et sans intervention sur les modalités usuelles de prise en charge des patients, l’objectif étant ainsi de refléter la pratique courante du soin. Ces données peuvent parfois compléter les données issues d’essais cliniques randomisés et contrôlés – qui ont l’inconvénient de n’être vraies que dans le cadre très limité des essais cliniques. L’utilisation des données de vie réelle est appelée à se développer de plus en plus pour deux raisons essentielles. Premièrement, des outils technologiques nouveaux permettent de les récolter (dispositifs médicaux connectés par exemple) quand d’autres permettent de les analyser (data science, text-mining ces forums de patients, exploitation de la littérature grise, etc). Deuxièmement, nous observons depuis quelques années désormais une évolution réglementaire qui permet de plus en plus des accès précoces et des preuves cliniques sur des effectifs faibles (notamment dans le cas d’essais sur des médicaments contre le cancer) et qui tend ainsi à déplacer le curseur de la preuve vers les données de vie réelle.

Les utilisations des données de vie réelle sont variées et concernent le développement de nouveaux médicaments – afin notamment de définir de nouveaux algorithmes de prise en charge, ou de découvrir des besoins médicaux non couverts à travers l’analyse des bases de données – mais aussi le suivi de produits déjà sur le marché – nous pouvons citer à ce titre plusieurs cas d’usage comme la surveillance de la sécurité et de l’usage, l’accès au marché avec la prise en charge financière sous conditions ou le paiement à la performance. Ces données peuvent à la fois permettre d’éclairer les décisions des autorités de santé mais également les décisions stratégiques des industriels du médicament.

L’acquisition et l’exploitation actuelle des données de vie réelle : Les sources de données sont très variées, avec des degrés de maturité et de disponibilité variables, ainsi que des procédures d’accès variables. Certaines de ces données sont issues directement du soin, comme les données des bases médico-administratives ou encore les données des systèmes d’information hospitaliers, quand d’autres sont produites directement par les patients, à travers des réseaux sociaux, des applications de gestion des thérapeutiques et encore des dispositifs médicaux connectés. L’accès à ces données pour les industriels du médicament se fait suivant des modalités variées. Comme beaucoup d’autres pays, la France a œuvré ces dernières années à mettre en place des mesures organisationnelles et réglementaires afin de faciliter l’accès à ces données de vie réelle, à organiser leur recueil et leur exploitation avec notamment la création du Health Data Hub. Cependant, à ce jour, dans le contexte français et européen, aucune plateforme ne permet aux patients d’avoir accès de l’intégralité de leurs données de santé et d’en disposer librement pour participer à tel ou tel projet de recherche.

Imaginer un système décentralisé de partage des données de santé, les premiers pas :

Pour rappel, la blockchain est une technologie cryptographique développée à la fin des années 2000 permettant de stocker, d’authentifier et de transmettre des informations de manière décentralisée (sans intermédiaire ni tiers de confiance), transparente et hautement sécurisée. Pour davantage d’informations à propos du fonctionnement de la Blockchain, nous vous invitons à vous reporter à notre précédent article traitant de cette technologie : « Blockchain, Applications mobiles : la technologie permettra-t-elle de résoudre le problème des médicaments contrefaits ? ». Ainsi que nous l’expliquions déjà dans cet article, la toute jeune technologie Blockchain a jusqu’à présent principalement exprimé son potentiel dans le domaine des crypto-monnaies, mais il est possible d’imaginer des usages dans de très nombreux autres champs d’application.

Ainsi, plusieurs équipes de recherche travaillent sur la manière dont cette technologie pourrait potentiellement répondre aux grands défis de confidentialité, d’interopérabilité, d’intégrité et d’accessibilité sécurisée – entre autres – posés par le partage des données de santé.

Ces équipes de recherche académiques ont imaginé des blockchains permettant de réunir différents acteurs : les services de soins, les patients, les utilisateurs de données (qui peuvent être les patients eux-mêmes ou d’autres organismes producteurs de soins.) Ces systèmes ne prévoient pas l’accès aux données par des tiers (industriels par exemple), ils ont pour seuls objectifs d’améliorer la qualité du soin et d’offrir aux patients une plateforme regroupant leurs données de santé fragmentées : aux USA, les données sont silotées du fait de l’organisation du système de santé ; en France, si la Sécurité Sociale a un rôle centralisateur, le service « Mon Espace Santé » permettant aux patients d’accéder à la totalité de leurs données et descendant du Dossier Médical Partagé, tarde à se mettre en place.

Ces projets académiques proposent d’une part, de stocker les informations médicales sur une blockchain privée – et d’autres part d’opérer des Smart Contracts ayant différents usages. Les Smart Contracts sont des équivalents informatiques des contrats traditionnels, ils leur sont cependant différents car leur exécution ne nécessite ni tiers de confiance ni intervention humaine (ils s’exécutent lorsque les conditions prévues par le code informatique sont réunies). Dans ces propositions de systèmes de partage des données de vie réelle, ils permettent notamment d’authentifier l’identité des utilisateurs, de garantir l’intégrité des données, leur confidentialité et la flexibilité de leur accès (les personnes non-autorisées ne peuvent accéder aux données des patients).

En dépit de leurs qualités théoriques, ces projets académiques n’intègrent pas la possibilité pour les patients d’ouvrir l’accès à leurs données à des projets de recherche. Dans la dernière partie de cette article, nous allons passer en revue deux exemple de start-up cherchant à répondre à cette problématique en utilisant la Blockchain.

Exemple de deux projets blockchain permettant aux patients de partager leurs données de santé :

Embleema est une start-up qui propose une plateforme sur laquelle des patients peuvent télécharger leurs données de santé – allant de leur génome complet aux résultats de leurs examens médicaux, en passant par des données issues de dispositifs médicaux connectés. Parallèlement à cela, des entreprises pharmaceutiques peuvent exprimer des besoins, un algorithme de la plateforme va alors sélectionner les patients qui pourraient correspondre à ce besoin, par leur pathologie ou par les traitements qui leur sont prescrits. Il leur sera alors proposé de signer un document de recueil de consentement pour participer à une étude observationnelle, en échange de quoi ils seront rémunérés (aux USA) ou pourront choisir une association de patients qui bénéficiera d’un financement (en France). Les données produites par les patients sont stockées sur les serveurs centralisés d’hébergeurs spécialisés en données de santé et seuls les industriels qui les ont achetées y ont accès. La blockchain Ethereum et son système de smart contracts interviennent dans le modèle d’Embleema uniquement pour attester la conformité et organiser le partage des documents relatifs à l’étude (recueil du consentement du patient, etc). On peut donc s’interroger sur la valeur ajoutée de la Blockchain dans ce modèle. Ces documents n’auraient-ils pas pu être stockés sur des serveurs centralisés ? Et les actions déclenchées par les smart contracts réalisées à partir de base de données centralisées, Embleema agissant comme un tiers de confiance ? Quelle est la part d’utilisation marketing du terme Blockchain dans ce modèle ? En tout cas, la plateforme Patient Truth développée par Embleema a le grand mérite de proposer un modèle dans lequel les patients ont le contrôle de leurs données de santé et le choix de s’impliquer dans tel ou tel projet de recherche académique ou industriel.

***

La deuxième société à laquelle nous allons nous intéresser dans cet article est MedicalVeda, une start-up canadienne dans laquelle la blockchain tient une place plus centrale, avec notamment le lancement d’une token ERC-20 (une cryptomonnaie standard utilisant la blockchain Ethereum, pouvant être programmée pour participer à un Smart Contract). Le fonctionnement de cette entreprise qui cherche à résoudre plusieurs problèmes à la fois – en ce qui concerne l’accès aux données de santé par les industries de la santé mais également à propos de l’accès aux soins côté patient – est assez complexe et conceptuel et nous allons tenter de le vulgariser au maximum. La proposition de valeur de MedicalVeda repose sur plusieurs produits :

  • Le VEDA Health Portal, qui est une plateforme visant à centraliser les données de santé d’un patient, au profit des soignants et de programmes de recherche de l’industrie pharmaceutique auxquels le patient peut décider de donner accès. De manière similaire aux projets précédemment cités dans cet article, l’objectif est de vaincre le défi du silotage de données. Les données sont sécurisées par une blockchain privée.
  • La Medical Veda Data Market Place qui a pour objectif de mettre directement en relation les patients et les industriels du médicament en fonction de leurs besoins. Les transactions se font à l’aide de la blockchain et sont rétribuées en crypto-monnaies.
  • Deux autres produits sont à mentionner : le MVeda token, qui est la cryptomonnaie de la plateforme de vente des données, qui permet de rétribuer les patients, et Medfi Veda, un système de finance décentralisée permettant aux patients américains d’emprunter de l’argent pour financer des interventions médicales en mettant en collatérale leurs jetons de crypto monnaie MVeda. Ce système de prêt à collatéral est classique dans la finance décentralisée mais il faut reconnaître que les détails du système développé par MVeda restent obscurs. L’objectif du système étant d’une certaine manière de permettre aux patients de mettre en collatéral leurs données de santé afin de faciliter leur accès aux soins.
***

En conclusion, la Blockchain est une technologie encore jeune qui a connu un très grand intérêt dans le monde de la santé en 2018 avant de se tarir progressivement depuis, en raison principalement d’une mauvaise compréhension de son potentiel et d’un manque d’éducation des professionnels de santé à ce sujet d’une part, et d’autre part en raison d’une utilisation marketing trop importante de ce qui était devenu un « buzz-word ». Les qualités intrinsèques de cette technologie permettent d’imaginer des modèles créatifs et ambitieux de partage des données de santé qui seront peut-être demain à l’origine d’une accélération du développement de nouveaux médicaments. Pour le moment, et en dépit d’initiatives courageuses et intelligentes dans ce sens dont certaines sont déjà commercialisées, aucune solution n’est pleinement fonctionnelle à très grande échelle,  tout reste à construire.

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« Dans dix ans, aucun patient n’acceptera de prendre la même chose qu’un autre million de personnes. Et aucun médecin ne prescrira la même chose à deux patients »

Fred Paretti de la start-up spécialisée dans l’impression 3D de médicaments Multiply Labs.

L’impression 3D – également appelée fabrication additive – est l’une des technologies capables de transformer le développement pharmaceutique et qui, en tout cas, prendra assurément part à la digitalisation du secteur de la fabrication de médicaments. Ce court article tentera de faire le point sur le fonctionnement de l’impression 3D, sur ses différents cas d’usage dans la fabrication de médicaments personnalisés, sur la réglementation encadrant à l’heure actuelle cette technologie novatrice et enfin sur les synergies pouvant exister avec l’intelligence artificielle.

*******

L’impression 3D, où en est-on ? 

Le principe de l’impression 3D, développé depuis le début des années 2000 et désormais utilisé dans un très grand nombre de domaines industriels, consiste à superposer des couches de matières en respectant des coordonnées réparties selon 3 axes (en trois dimensions) en suivant un fichier numérique. Ce fichier 3D est découpé en tranches horizontales et envoyé à l’imprimante 3D lui permettant d’imprimer une tranche après l’autre. La terminologie « impression 3D » réunit des techniques très différentes les unes des autres :

  • Le dépôt de fil fondu ou l’extrusion : un fil en plastique est chauffé jusqu’à sa fusion et déposé aux points d’intérêt, par couches successives, qui se lient entre elles par le plastique se solidifiant en refroidissant. Il s’agit de la technique la plus courante, utilisée par les imprimantes grand public.
  • La photopolymérisation de la résine : une résine photosensible est solidifiée à l’aide d’un laser ou d’une source de lumière très concentrée, couche par couche. Il s’agit de l’une des techniques permettant un niveau de détail très élevé.
  • Le frittage ou la fusion de poudre : un laser est utilisé pour, par l’énergie qu’il dégage, permettre l’agglomération des particules de la poudre. Cette technique est utilisée pour produire des objets en métal ou en céramique

Dans l’industrie pharmaceutique, l’impression 3D est utilisée de plusieurs façons dont les principales sont :

  • La réalisation de dispositifs médicaux, en utilisant les techniques classiques d’impression de composés plastiques ou métalliques ou des techniques plus particulières permettant aux dispositifs médicaux d’acquérir des propriétés originales, à l’image des prothèses de la start-up Lattice Medical permettant aux tissus adipeux de se régénérer.
  • Le bio-printing, permettant, en imprimant avec des cellules humaines, de reconstituer des organes comme la peau ou encore des patch cardiaques à l’image de ce que réalise une autre start-up française : Poietis
  • Enfin, et c’est ce qui sera abordé dans cet article, l’impression 3D a également un rôle à jouer dans la galénique en permettant d’imprimer, à partir d’un mélange composé d’excipient(s) et de substance(s) active(s) un médicament à voie d’administration orale

L’impression 3D de médicaments, pour quels usages ? 

L’impression 3D permet d’apporter une caractéristique essentielle à la fabrication des médicaments : la flexibilité. Cette flexibilité est importante pour :

  • La fabrication de petits lots cliniques : les phases cliniques I et II requièrent souvent des lots de médicaments expérimentaux de tailles modestes pour lesquels l’impression 3D trouve toute son utilité : il est parfois économiquement risqué de faire à ce stade de grands investissements sur la fabrication des médicaments. Par ailleurs, il est souvent nécessaire de modifier la teneur en principe actif des médicaments utilisés, l’impression 3D permettrait d’adapter ces lots en temps réel. Enfin, l’impression 3D peut également être utile pour proposer aux patients des placebos les plus ressemblant possible à leurs traitements habituels.
  • Avancer vers la médecine personnalisée : L’impression 3D des médicaments permet de créer des médicaments « à la carte » en mélangeant plusieurs principes actifs avec des teneurs différentes pour chaque patients. Dans le cas de patients dont les poids et les capacités d’absorption varient avec le temps (enfants ou personnes âgées dénutries par exemple), l’impression 3D pourrait également adapter leurs traitements en temps réel en fonction de l’évolution de leur poids, notamment en termes de dosages et de rapidité de dissolution.

Pour répondre à ces différentes problématiques, la plupart des grands acteurs pharmaceutiques s’intéressent de plus en plus à l’impression 3D des médicaments. Ils investissent massivement dans ce domaine ou concrétisent des partenariats, à l’image de Merck, coopérant avec la société AMCM afin de mettre en place un système d’impression conforme aux bonnes pratiques de fabrication. L’implémentation de cette solution a le potentiel de bouleverser le schéma traditionnel de fabrication comme l’illustre le schéma ci-dessous.

Figure 1 – Modification des étapes de fabrication d’un comprimé par implémentation de l’impression 3D (Source : Merck)

La réglementation 

Le premier médicament commercialisé imprimé en 3D a été approuvé par la FDA en 2015. Sa substance active est le lévétiracétam. L’objectif de l’utilisation de l’impression 3D pour ce médicament était d’obtenir un comprimé plus poreux, se dissolvant plus facilement et convenant mieux aux patients souffrant de troubles de la déglutition. En dépit de ces premières approbations et de ces premiers accès au marché, la réglementation reste encore à construire, il est en effet encore nécessaire d’évaluer les changements de bonnes pratiques que cette technologie de l’impression 3D pourrait imposer et déterminer quels types de tests et de contrôles devraient être mis en œuvre. Les contrôles qualité destructifs n’étant pas particulièrement adaptés aux petits lots produits par la technique de l’imprimante 3D. Pour le moment, il n’existe à notre connaissance aucune imprimante 3D agrée GMP pour la fabrication de médicaments.

L’avenir de l’impression 3D des médicaments passera-t-il par l’intelligence artificielle ?

Un nombre d’auteurs de plus en plus importants pensent que l’impression 3D de médicaments ne pourra sortir des laboratoires et devenir une technologie couramment utilisée dans l’industrie qu’à la condition d’intégrer l’intelligence artificielle. En effet, dans l’état actuel des choses, du fait de la grande flexibilité évoquée plus haut, l’utilisation de l’impression 3D requiert une longue phase itérative : il est nécessaire de tester des milliers de facteurs concernant notamment les excipients utilisés mais également les paramètres de l’imprimante ainsi que la technique d’impression à sélectionner. Le choix de ces différents facteurs se fait actuellement par l’équipe de galénique en fonction de ses objectifs et contraintes : quelle est la meilleure combinaison de facteurs pour répondre à un critère donné de pharmacocinétique ? Quels sont ceux qui permettent de minimiser les coûts de production ? Quels sont ceux qui permettent de respecter au mieux un éventuel cadre réglementaire ? Quels sont ceux qui permettent de produire rapidement ? Cette phase itérative est extrêmement consommatrice en temps et en capitaux, ce qui contribue à rendre l’impression 3D de médicaments incompatible pour le moment avec les impératifs du développement pharmaceutique. L’Intelligence Artificielle semble être le moyen le plus simple à déployer pour surmonter ce défi et pour rendre « evidence-based » le choix multi-dimensionnel des paramètres à mettre en œuvre en fonction des objectifs. L’Intelligence artificielle pourra également être impliquée dans le contrôle qualité des lots ainsi fabriqués.

L’utilisation de l’Intelligence Artificielle pour designer de nouveaux médicaments ouvre la perspective de nouveaux défis techniques, notamment en ce qui concerne la disponibilité des données nécessaires à ces modèles de Machine Learning, souvent conservées dans le secret des laboratoires pharmaceutiques.  Nous pouvons imaginer que des bases de données pourront tout de même être constituées en pratiquant le text-mining sur les articles scientifiques et des brevets traitant des différentes formes galéniques et des différents types d’excipients puis complétées de manière expérimentale, ce qui demandera une dépense en temps de travail non négligeable. Parallèlement à ces défis techniques, il sera également nécessaire de se poser des questions plus éthiques, notamment en ce qui concerne le bouleversement des responsabilités causé par l’implémentation de ces nouvelles technologies : qui serait responsable en cas de libération d’un lot non conforme ? Le fabricant de l’imprimante 3D ? Le développeur de l’algorithme qui a designé le médicament ? Celui de l’algorithme qui a validé le contrôle qualité ? Ou encore le Pharmacien Responsable du laboratoire ?

Au total, nous pouvons conclure que l’impression 3D des médicaments est une technologie déjà bien maîtrisée, dont le marché est en croissance de 7% chaque année pour atteindre un marché envisagé de 440 millions de dollars en 2025, mais dont l’utilité est jusqu’à présent limitée à certains cas d’usage mais qui pourrait demain, du fait du déblocage de son potentiel par combinaison à l’Intelligence Artificielle nous permettre d’atteindre un développement galénique et une fabrication des formes orales totalement automatisés et optimisés, enfin adaptés à la médecine ultra-personnalisée qui vient.

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Pour aller plus loin :

  • Moe Elbadawi, Laura E. McCoubrey, Francesca K.H. Gavins, Jun J. Ong, Alvaro Goyanes, Simon Gaisford, and Abdul W. Basit ; Disrupting 3D Printing of medicines with machine learning ; Trends in Pharmacological Sciences, September 2021, Vol 42, No.9
  • Moe Elbadawi, Brais Muñiz Castro, Francesca K H Gavins, Jun Jie Ong, Simon Gaisford, Gilberto Pérez , Abdul W Basit , Pedro Cabalar , Alvaro Goyanes ; M3DISEEN: A novel machine learning approach for predicting the 3D printability of medicines ; Int J Pharm. 2020 Nov 30;590:119837
  • Brais Muñiz Castro, Moe Elbadawi, Jun Jie Ong, Thomas Pollard, Zhe Song, Simon Gaisford, Gilberto Pérez, Abdul W Basit, Pedro Cabalar, Alvaro Goyanes ; Machine learning predicts 3D printing performance of over 900 drug delivery systems ; J Control Release. 2021 Sep 10;337:530-545. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.07.046
  • Les médicaments imprimés en 3D sont-ils l’avenir de la médecine personnalisée ? ; 3D Natives, le média de l’impression 3D ; https://www.3dnatives.com/medicaments-imprimes-en-3d-14052020/#!
  • Les médicaments de demain seront-ils imprimés en 3D ? ; Le mag’ Lab santé Sanofi ; https://www.sanofi.fr/fr/labsante/les-medicaments-de-demain-seront-ils-imprimes-en-3D
  • Press Releases – Merck and AMCM / EOS Cooperate in 3D Printing of Tablets ; https://www.merckgroup.com/en/news/3d-printing-of-tablets-27-02-2020.html
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Clinique Préclinique Recherche exploratoire

Pourquoi réalisons-nous encore des méta-analyses à la main ?

« It is necessary, while formulating the problems of which in our further advance we are to find solutions, to call into council the views of those of our predecessors who have declared an opinion on the subject, in order that we may profit by whatever is sound in their suggestions and avoid their errors. »

Aristote, De anima, Livre 1, Chapitre 2

Les revues systématiques de la littérature et les méta-analyses constituent des outils indispensables à la synthèse des connaissances actuelles et à l’éclosion de nouvelles connaissances scientifiques. Leur utilisation dans l’industrie pharmaceutique est variée et est appelée à encore se diversifier. Cependant,  elles sont particulièrement limités par le manque de scalabilité de leurs méthodologies actuelles, extrêmement consommatrices en temps humain et aux coûts prohibitifs. A l’heure à laquelle les articles scientifiques sont disponibles au format numérique et à laquelle les algorithmes de Natural Language Processing permettent d’automatiser la lecture de textes, ne devrions-nous pas inventer des méta-analyses 2.0 ? Des méta-analyses boostées par l’intelligence artificielle, plus rapides et moins coûteuses, permettant d’exploiter davantage de données, d’une manière plus qualitative et à des fins différentes, constituent-elles un objectif atteignable à court terme ou un rêve irréaliste ?

La méta-analyse : méthodes et présentation

Une méta-analyse est basiquement une analyse statistique qui combine les résultats de nombreuses études. La méta-analyse, lorsqu’elle est bien réalisée constitue le gold-standard de la génération de preuves scientifiques et cliniques, en effet, l’agrégation d’échantillons et d’informations permet d’obtenir une puissance statistique importante. Cependant la manière dont est réalisée la méta-analyse peut affecter très profondément les résultats obtenus.

La réalisation d’une méta-analyse suit par conséquent une méthodologie très précise composée de différentes étapes :

  • Dans un premier temps, un protocole de recherche sera mis en place afin de déterminer quelle est la question à laquelle l’étude doit répondre, quels sont les critères d’inclusion et d’exclusion des articles que nous allons retenir. C’est également à ce stade du projet que l’algorithme de recherche est déterminé et testé.
  • Dans un second temps, la recherche est effectuée à proprement parler à l’aide de l’algorithme de recherche sur des bases de données d’articles. Les résultats sont exportés.
  • Les articles sont sélectionnés à partir des titres et des abstracts. Les raisons de l’exclusion d’un article sont mentionnées et seront comptabilisées dans le rapport final de la méta-analyse.
  • La validité des études sélectionnées est ensuite évaluée sur la base des caractéristiques des sujets, du diagnostic ainsi que du traitement.
  • Les différents biais sont contrôlés de manière à éviter les biais de sélection, d’extraction des données ainsi que les biais liés aux conflits d’intérêt et aux sources de financement.
  • Un test d’homogénéité sera réalisé afin de s’assurer que la variable évaluée est la même pour chaque étude. Il faudra également vérifier que les caractéristiques de collecte des données des études cliniques sont similaires
  • Une analyse statistique ainsi qu’une analyse de sensibilité sont menées.
  • Enfin, les résultats sont présentés dans une perspective quantitative et/ou qualitative dans le cadre d’un rapport de méta-analyse, d’une publication. Les conclusions sont discutées.

La revue systématique de la littérature (SLR), à l’inverse de la méta-analyse, dont elle partage un certain nombre d’étapes méthodologiques, n’a quant à elle pas de dimension quantitative mais a uniquement pour objet d’organiser et de décrire précisément un champ de la connaissance.

Le problème de scalabilité d’un outil puissant

Le problème de scalabilité est simple à mettre en équation et ne fera que s’empirer au fil du temps : l’augmentation du volume des données générées par des essais cliniques à traiter dans les revues de littérature est exponentielle alors que les méthodes utilisées pour l’extraction et le traitement de ces données n’ont que peu évolué et restent essentiellement manuelles. Les limites intellectuelles de l’homme sont ce qu’elles sont et l’humain ne peut se disrupter lui-même.

Ainsi qu’évoqué rapidement en introduction de cet article, les réalisations de méta-analyses sont relativement coûteuses en temps humain. On estime ainsi que 1000 heures de travail humain hautement qualifié sont nécessaires au minimum pour une simple revue de la littérature et que 67 semaines sont nécessaires entre le début du travail et sa publication. Ainsi les méta-analyses sont des outils ayant une inertie importante et dont la temporalité n’est à l’heure actuelle pas adaptée à certaines utilisations, comme la prise de décision stratégique qui nécessite parfois de disposer de certaines données rapidement. Des publications illustrent la réalisation de revues de la littérature complètes en 2 semaines et 60 heures de travail à l’aide d’outils d’automatisation utilisant l’intelligence artificielle.

« Le temps, c’est de l’argent » dit-on. Des universitaires ont ainsi calculé qu’en moyenne chaque méta-analyse coûte environ 141 000 dollars. Cette équipe a également déterminé que les 10 plus grandes entreprises pharmaceutiques dépensaient chacune environ 19 millions de dollars par an en méta-analyses. Même si ces sommes ne paraissent pas très importantes rapportées aux diverses autres dépenses de générations de preuves cliniques, elles ne sont tout de même pas négligeables et l’on peut envisager qu’un coût plus faible pourrait permettre la réalisation de davantage de méta-analyses ce qui permettrait notamment d’explorer la possibilité de réaliser des méta-analyses des données pré-cliniques et de potentiellement réduire le taux d’échec des essais cliniques – actuellement 90% des composés entrant en étude clinique échouent à démontrer une efficacité et une sécurité suffisantes pour atteindre la commercialisation.

Réduire la problématique de scalabilité de la méthodologie des revues de la littérature et des méta-analyses permettrait de travailler davantage et plus facilement avec des données issues d’essais pré-cliniques. Ces données présentent un certain nombre de spécificités qui complexifient leur utilisation dans le cadre des revues systématiques de littérature et des méta-analyses : les volumes de données sont extrêmement importants et évoluent particulièrement rapidement, les designs des études pré-cliniques ainsi que la forme des rapports et articles sont très variables et rendent les analyses ainsi que l’évaluation de la qualité des études particulièrement complexes. Cependant les revues systématiques de la littérature et autres méta-analyses portant sur les données pré-cliniques ont différentes utilisations : elles permettent d’identifier des trous dans les connaissances et d’orienter des recherches futures, d’informer le choix d’un design d’étude, d’un modèle, d’un critère de jugement ou encore la pertinence ou pas de démarrer un essai clinique. Différentes méthodologies d’exploitation des données précliniques ont été mises au point par des groupes universitaires et chacune d’elles s’appuie très largement sur des techniques d’automatisation faisant intervenir le text-mining et de manière générale l’intelligence artificielle.

L’un des autres problèmes récurrents des méta-analyses est qu’elles sont réalisées à un instant T et qu’elles peuvent devenir très rapidement obsolètes après leur publication, lorsque de nouvelles données ont été publiées et de nouveaux essais cliniques achevés. Autant de temps et d’énergie dépensés pour, dans certains cas après seulement quelques mois ou quelques semaines, présenter des conclusions imprécises ou partiellement fausses. Nous pouvons imaginer que la réalisation automatisée de méta-analyses permettrait de mettre à jour en temps réel leurs résultats.

Enfin, nous pouvons penser que cette automatisation permettrait également de contribuer à une évaluation davantage uniformisée de la qualité des études cliniques inclues dans les analyses. En effet, de nombreuses publications démontrent le fait que la qualité des études sélectionnées, ainsi que les biais qui peuvent les affecter, sont rarement évalués et que lorsqu’ils le sont, cela se fait selon des scores variés prenant peu de paramètres en compte – à titre d’exemple, la Jadad Score ne tient compte que de 3 caractéristiques méthodologiques – et cela est bien normal : le recueil des informations, même lorsqu’elles sont peu nombreuses, nécessite des efforts supplémentaires d’extraction et de traitement de données.

Les problèmes de scalabilité ainsi posés, quelles sont les solutions existantes ou envisageables ?

De nombreux outils déjà développés

L’automatisation des différentes étapes des méta-analyses est un champ de recherche de nombreux groupes universitaires et quelques outils ont été développés. Sans faire aucunement offense à ces outils, dont nous allons citer quelques exemples ci-dessous, il est permis de s’interroger sur les raisons pour lesquelles ils ne sont pas davantage utilisés actuellement. Le marché n’est-il pas assez mature ? Les outils, très fragmentés dans leur proposition de valeur, ne conviennent-ils pas à la réalisation complète d’une méta-analyse ? Ces outils, développés par des laboratoires de recherche, bénéficient-ils d’un marketing suffisant ? D’interfaces suffisamment user-friendly ?

Ainsi que mentionné plus haut, la plupart des outils et prototypes développés se focalisent sur une tâche bien précise de la méthodologie de la méta-analyse. Ainsi, nous pouvons mentionner par exemple Abstrackr spécialisé dans le screening des articles, ExaCT se focalisant quant à lui sur l’extraction des données ou encore RobotReviewer destiné à l’évaluation automatique des biais dans les rapports des essais cliniques contrôlés et randomisés.

Conclusion : une amélioration par l’automatisation ?

Lorsque nous tenons compte du champ d’exploration académique bourgeonnant concernant les méta-analyses automatisées ainsi que les différentes initiatives entrepreneuriales concernant ce domaine (nous pouvons notamment mentionner la toute jeune start-up : Silvi.ai), nous ne pouvons qu’acquérir la forte conviction que de plus en plus, la méta-analyse deviendra une tâche dédiée aux robots et que le rôle des humains se circonscrira à définir le protocole de recherche, en étant assisté par un logiciel nous permettant de faire les meilleurs choix possibles en termes de scope et d’algorithmes de recherche. Ainsi, en dehors des économies directes que permettra l’automatisation des méta-analyses, de nombreuses économies indirectes seront à prendre en compte, et notamment celles qui seront permises par les meilleures décisions qui seront prises, de débuter ou pas un essai clinique par exemple. Au total, l’automatisation des méta-analyses prendra part à l’invention de médicaments plus efficiente et plus rapide.

Resolving Pharma, dont le projet est de lier réflexion et action, s’investira dans les mois à venir dans l’élaboration concrète de solutions d’automatisation des méta-analyses.

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Pour aller plus loin :
  • Marshall, I.J., Wallace, B.C. Toward systematic review automation: a practical guide to using machine learning tools in research synthesis. Syst Rev 8, 163 (2019). https://doi.org/10.1186/s13643-019-1074-9
  • Clark J, Glasziou P, Del Mar C, Bannach-Brown A, Stehlik P, Scott AM. A full systematic review was completed in 2 weeks using automation tools: a case study. J Clin Epidemiol. 2020 May;121:81-90. doi: 10.1016/j.jclinepi.2020.01.008. Epub 2020 Jan 28. PMID: 32004673.
  • Beller, E., Clark, J., Tsafnat, G. et al. Making progress with the automation of systematic reviews: principles of the International Collaboration for the Automation of Systematic Reviews (ICASR). Syst Rev 7, 77 (2018). https://doi.org/10.1186/s13643-018-0740-7
  • Lise Gauthier, L’élaboration d’une méta-analyse : un processus complexe ! ; Pharmactuel, Vol.35 NO5. (2002) ; https://pharmactuel.com/index.php/pharmactuel/article/view/431
  • Nadia Soliman, Andrew S.C. Rice, Jan Vollert ; A practical guide to preclinical systematic review and meta-analysis; Pain September 2020, volume 161, Number 9, http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001974
  • Matthew Michelson, Katja Reuter, The significant cost of systematic reviews and meta-analyses: A call for greater involvement of machine learning to assess the promise of clinical trials, Contemporary Clinical Trials Communications, Volume 16, 2019, 100443, ISSN 2451-8654, https://doi.org/10.1016/j.conctc.2019.100443
  • Vance W. Berger, Sunny Y. Alperson, A general framework for the evaluation of clinical trial quality; Rev Recent Clin Trials. 2009 May ; 4(2): 79–88.
  • Une start-up spécialisée dans les méta-analyses augmentées par l’Intelligence Artificielle : https://www.silvi.ai/
  • Et enfin, la bible absolue de la méta-analyse : The handbook of research synthesis and meta-analysis, dirigé par Harris Cooper, Larry V. Hedges et Jefferey C. Valentine
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